Medikament gegen SARS-CoV-2 in Testphase Eine Falle für Coronaviren

Von Dr. Andreas Battenberg*

Mit Speck fängt man Mäuse. Warum? Anscheinend weil Mäuse laut des Sprichworts Speck nicht widerstehen können. Ähnlich verhält es sich mit Coronaviren und dem Protein ACE2: Die Viren müssen einfach an ACE2 andocken, weil sie darüber in die Wirtszellen eindringen. Das nutzen Münchener Forscher für ein neues Medikament und locken das Virus mit selbstgebauten Proteinen in die unausweichliche Falle.

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Erstautor Dr. Hristo L. Svilenov (l.) und Prof. Dr. Johannes Buchner, Inhaber des Lehrstuhls für Biotechnologie, mit einem Strukturbild eines ACE2-Dimers. ACE2 dient Coronaviren als Ankerpunkt auf Wirtszellen, um diese zu infizieren.
Erstautor Dr. Hristo L. Svilenov (l.) und Prof. Dr. Johannes Buchner, Inhaber des Lehrstuhls für Biotechnologie, mit einem Strukturbild eines ACE2-Dimers. ACE2 dient Coronaviren als Ankerpunkt auf Wirtszellen, um diese zu infizieren.
(© Andreas Heddergott / TUM)

München – Zwei Jahre sind vorbei, und das Coronavirus bestimmt immer noch die Berichterstattung und große Teile unseres Alltags. Während weiterhin neue Mutanten entdeckt werden, machen Forscher immer neue Fortschritte bei den Mitteln gegen das Virus. Die einen sind derzeit beschäftigt, Impfstoffe an die neue Omikron-Variante anzupassen. Andere Gruppen konzentrieren sich auf Medikamente gegen Covid-19. Ein verbreiteter Ansatz für Medikamente ist das Oberflächenprotein ACE2 (Angiotensin-converting enzyme 2) auf den menschlichen Zellen. Es dient dem Virus sozusagen als Eintrittspforte: Hier greift das Spike-Protein des Virus an, um anschließend die Zelle zu infizieren.

Mit passenden Antikörpern lassen sich bereits erste medikamentöse Erfolge gegen SARS-CoV-2 erzielen: Hierbei werden rekombinante Antikörper zur Therapie von Covid-19-Erkrankungen eingesetzt. Jedoch entzieht sich das Virus durch Mutation dem Angriff durch die therapeutischen Antikörper und teilweise sogar den natürlichen, nach einer Impfung gebildeten Antikörpern.

Der Köder für Coronaviren heißt ACE2

Eine andere Strategie als die rekombinanten Antikörper verfolgt ein Wissenschaftler-Team der Technischen Universität München (TUM), der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), von Helmholtz Munich und der Münchener Formycon AG. Die Idee der Wissenschaftler: Sie bieten dem Virus sein wichtigstes Ziel an, das ACE2-Protein. Diese Eintrittspforte für das Virus haben die Forscher mit einem Teil eines menschlichen Antikörper-Proteins zu einem neuen Fusionsprotein verbunden. Damit haben sie einen neuen Wirkstoff geschaffen, der das Spike-Protein des Virus blockiert.

Weil die bekannten SARS-CoV-2-Varianten den Weg über ACE2 in die Wirtszelle nehmen, gibt es bei dieser Strategie bisher keine Möglichkeit einer so genannten Immunflucht. Immunflucht tritt auf, wenn Varianten des Virus sich der Wirkung eines zuvor wirksamen Medikaments oder Impfstoffs entziehen. „Sowohl Impfstoffe als auch Antikörper-Medikamente haben das Problem, dass das Virus ihnen mit jeder erfolgreichen Mutation ein klein wenig ausweicht“, erläutert Ulrike Protzer, Leiterin des Instituts für Virologie der TUM und bei Helmholtz Munich. Das Fusionsprotein hat mit ACE2 aber einen so essenziellen Andockpunkt für das Virus, dass selbiges dem nicht widerstehen kann. In Zellkulturversuchen haben die Forscher damit das Virus komplett neutralisiert und eine Infektion verhindert.

Wirkt von Alpha bis Delta

Das Fusionsprotein FYB207 enthält den Teil des ACE2-Proteins, den das Virus zum Andocken braucht sowie einen Teil des menschlichen Immunglobulins IgG4. Indem es die Spike-Proteine des Virus blockiert, unterbindet FYB207 im Zellkulturversuch die Infektion zuverlässig.
Das Fusionsprotein FYB207 enthält den Teil des ACE2-Proteins, den das Virus zum Andocken braucht sowie einen Teil des menschlichen Immunglobulins IgG4. Indem es die Spike-Proteine des Virus blockiert, unterbindet FYB207 im Zellkulturversuch die Infektion zuverlässig.
(Bild: Formycon AG)

Das einfache ACE2-Protein würde allerdings von anderen Enzymen im menschlichen Körper zu schnell abgebaut. Deshalb fusionierten die Forscher es mit einem Fragment des menschlichen Antikörpers Immunglobulin G (IgG). „Da ein optimales Andocken an das ACE2-Protein für das Virus überlebensnotwendig ist, kann das Virus einem Medikament, das genau auf diesem Protein basiert, nicht ausweichen“, sagt und Johannes Buchner, Professor für Biotechnologie in der Chemie-Fakultät der TUM. „Das Fusionsprotein wird daher auch gegen zukünftige Mutationen sicher wirken.“

Vergleich der Replikation des GFP-markierten SARS-CoV-2-Virus in Zellkultur: Ohne das Fusionsprotein FYB207 (l.) breitet sich das Virus ungehindert aus. Durch Zugabe von FYB207 (r.) wird die Infektion vollständig blockiert.
Vergleich der Replikation des GFP-markierten SARS-CoV-2-Virus in Zellkultur: Ohne das Fusionsprotein FYB207 (l.) breitet sich das Virus ungehindert aus. Durch Zugabe von FYB207 (r.) wird die Infektion vollständig blockiert.
(Bild: Antiviral Research, Elsevier B.V. / TUM)

Laborversuche mit dem Fusionsprotein, dem ursprünglichen Virus und den Varianten Alpha, Beta und Delta bestätigen die Annahme der Wissenschaftler, dass Mutationen wohl keinen Einfluss auf die Wirksamkeit des Medikaments haben. Versuche der neuen Omikron-Variante starten gerade.

Klinische Studie steht noch aus

Das neu designte Fusionsprotein kann potenziell gegen allen Corona-Viren eingesetzt werden, die ACE2 als Eintrittspforte benutzen – nicht nur gegen Varianten des aktuellen SARS-CoV-2-Virus. ACE2 besitzt darüber hinaus eine natürliche Enzymaktivität im Herz-Kreislaufsystem, die einen zusätzlichen Schutz für Lunge, Herz und Niere vor einem bedrohlichen Organversagen bieten könnte.

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Das SARS-CoV-2-Virus nutzt ein Protein an der Oberfläche menschlicher Zellen als Eintrittspforte, das so genannte Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). Das Fusionsprotein FYB enthält den Teil des ACE2-Proteins, den das Virus zum Andocken braucht sowie einen Teil des menschlichen Immunglobulins IgG4. Indem es die Spike-Proteine des Virus blockiert, unterbindet FYB im Zellkulturversuch die Infektion zuverlässig.
Das SARS-CoV-2-Virus nutzt ein Protein an der Oberfläche menschlicher Zellen als Eintrittspforte, das so genannte Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). Das Fusionsprotein FYB enthält den Teil des ACE2-Proteins, den das Virus zum Andocken braucht sowie einen Teil des menschlichen Immunglobulins IgG4. Indem es die Spike-Proteine des Virus blockiert, unterbindet FYB im Zellkulturversuch die Infektion zuverlässig.
(Bild: Formycon AG)

Zu Beginn der Forschungsarbeit wurden verschiedene Kombinationen von ACE2 und Immunglobulin-Fragmente als Fusionsproteine im Labor getestet. Das Team entschied sich für ein stabiles Fragment des IgG4-Proteins als Fusionspartner. Um die Stabilität weiter zu erhöhen, wurden geringfügige Mutationen eingebaut. Zwei Varianten werden derzeit in präklinischen Studien eingehend untersucht.

„Das Fusionsprotein lässt sich gut biotechnologisch herstellen“, sagt Dr. Carsten Brockmeyer, Mitautor der Studie und CEO der Formycon AG. „Im Rahmen der Kooperation haben wir auch darauf geachtet, dass die ausgewählten Wirkstoffvariationen pharmakologisch günstige Eigenschaften haben. Im ersten Halbjahr des kommenden Jahres hoffen wir, mit den ersten klinischen Studien beginnen zu können.“

Klar ist: SARS-CoV-2 und andere Coronaviren werden auch in Zukunft ein Thema bleiben. Strategien gegen diese Viren sind daher langfristig unverzichtbar. „Auch wenn die Impfung schwere Krankheitsverläufe sehr zuverlässig verhindert – die deutlich ansteckenderen Delta- und Omikron-Varianten haben gezeigt, dass sich sowohl Genesene als auch Geimpfte erneut anstecken können“, sagt Virologin Protzer. „Vor dem Hintergrund zukünftiger, möglicherweise noch ansteckenderer Varianten brauchen wir daher neben der Impfung auch einen breit wirksamen Wirkstoff gegen dieses Virus.“

Originalpublikation: Hristo L. Svilenov, Julia Sacherl, Alwin Reiter, Lisa S. Wolff, Cho-Chin Cheng, Marcel Stern, Vincent Grass, Martin Feuerherd, Frank-Peter Wachs, Nicole Simonavicius, Susanne Pippig, Florian Wolschin, Oliver T. Keppler, Johannes Buchner, Carsten Brockmeyer und Ulrike Protzer: Picomolar inhibition of SARS-CoV-2 variants of concern by an engineered ACE2-IgG4-Fc fusion protein, Antiviral Research 196 (2021); DOI: 10.1016/j.antiviral.2021.105197

Dieser Artikel erschien ursprünglich bei unserem Schwesterportal Laborpraxis.

* Dr. A. Battenberg, Technische Universität München (TUM), 80333 München

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